“面對你的右卻是我的左”，手性現(xiàn)象在自然界中廣泛存在，是自然界的基本屬性。奇怪的是，自然界只選擇了一種手性。例如，DNA由右手螺旋構(gòu)成，最為常見的糖類（葡萄糖）也是右手性的。盡管這些分子在化學(xué)性質(zhì)上是相同的，但鏡像分子的生物作用大相徑庭，很有可能造成“我之蜜糖你之砒霜”的區(qū)別。沙立度胺這種手性藥物就曾帶給人們教訓(xùn)，其含有兩種對映異構(gòu)體，一種具有中樞鎮(zhèn)靜作用，另一種有強(qiáng)烈致畸性，導(dǎo)致許多孕婦服用后誕下畸形嬰兒。因此，制藥業(yè)需采取一系列化學(xué)手段來對復(fù)合物進(jìn)行分離，只留下一種手性分子。那么，藥物的手性結(jié)構(gòu)對穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）和帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）的治療有什么影響呢？近日，鄭州大學(xué)李青副教授與中科院閻錫蘊(yùn)院士，范克龍研究員團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊Nature Communications在線發(fā)表題為“Chiral metal-organic frameworks incorporating nanozymes as neuroinflammation inhibitors for managing Parkinson’s disease”的研究論文，首次從手性結(jié)構(gòu)角度闡釋基于金屬有機(jī)框架（metal-organic frameworks，MOF）的納米酶在PD模型中，體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和BBB穿透中的作用機(jī)制，并對其緩解神經(jīng)炎癥、抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制進(jìn)行了深入探討。臨床上，PD治療主要依賴于基于多巴胺（Dopamine，DA）補(bǔ)充的策略，然而，DA治療后期由于DA神經(jīng)元的耗竭，會(huì)出現(xiàn)劑末效應(yīng)、異動(dòng)癥和精神癥狀等。隨著神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用研究的逐漸深入，科學(xué)家們意識到，通過抗炎藥物和DA治療藥物聯(lián)合使用，將會(huì)對緩解神經(jīng)元死亡和延緩劑末效應(yīng)產(chǎn)生重要幫助。研究團(tuán)隊(duì)基于此，通過在L-型和D-型ZIF中嵌入鉑納米酶（Ptzymes），制備納米酶整合的手性MOF基納米藥物（Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF），用于PD的抗炎治療。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)與Ptzyme@L-ZIF相比，Ptzyme@D-ZIF在PD小鼠的腦黑質(zhì)和紋狀體區(qū)域的藥物富集量更高，研究發(fā)現(xiàn)，這是由于其血漿滯留時(shí)間更長，并且穿越BBB的途徑更多（包括網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和胞膜窖介導(dǎo)的內(nèi)吞作用）的緣故。這些因素促成Ptzyme@D-ZIF在緩解PD小鼠行為障礙和病理癥狀等方面的優(yōu)越效果。生物信息學(xué)和生化分析提示Ptzyme@D-ZIF能夠有效抑制神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和鐵死亡。
總結(jié)來說，本研究報(bào)道了手性MOF基納米酶藥物通過差異代謝和多機(jī)制協(xié)同治療PD的策略，深化了手性MOF基納米酶在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和血腦屏障穿透中的作用機(jī)制?；A(chǔ)研究方面，該工作有助于揭示手性結(jié)構(gòu)在BBB穿透中的作用機(jī)制；臨床研究方面，該工作為抗炎納米藥物輔助DA療法的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。本研究論文的第一單位為鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院。鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院李青副教授，中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)院士，范克龍研究員是本文的共同通訊作者。鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院姜偉副教授和李青副教授是本文的共同第一作者。該研究主要受國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、河南省青年科學(xué)基金等資助。
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